De Nobelprijsvergadering van het Karolinska Instituut heeft vandaag besloten de Nobelprijs toe te kennen
de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde van 1998 gezamenlijk aan Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro en Ferid Murad voor hun ontdekkingen betreffende “stikstofoxide als signaalmolecuul in het cardiovasculaire systeem”.
Stikstofmonoxide (NO) is een gas dat signalen doorgeeft in het organisme. Signaaloverdracht door een gas dat door één cel wordt geproduceerd, membranen doordringt en de functie van een andere cel reguleert, vertegenwoordigt een geheel nieuw principe voor signalering in biologische systemen. De ontdekkers van NO als signaalmolecuul ontvangen dit jaar de Nobelprijs.
Robert F. Furchgott , farmacoloog in New York, bestudeerde het effect van geneesmiddelen op bloedvaten, maar kwam vaak tot tegenstrijdige resultaten. Hetzelfde geneesmiddel veroorzaakte soms een samentrekking en soms een verwijding. Furchgott vroeg zich af of de variatie afhankelijk kon zijn van de vraag of de oppervlaktecellen (het endotheel) in de bloedvaten intact of beschadigd waren. In 1980 toonde hij in een ingenieus experiment aan dat acetylcholine bloedvaten alleen verwijdde als het endotheel intact was. Hij concludeerde dat bloedvaten verwijden doordat de endotheelcellen een onbekend signaalmolecuul produceren dat gladde spiercellen in de bloedvaten laat ontspannen. Hij noemde dit signaalmolecuul EDRF, de van het endotheel afkomstige relaxerende factor, en zijn bevindingen leidden tot een zoektocht naar de identificatie van deze factor.
Ferid Murad , arts en farmacoloog, nu werkzaam in Houston, analyseerde hoe nitroglycerine en verwante vaatverwijdende stoffen werken en ontdekte in 1977 dat ze stikstofmonoxide afgeven, wat gladde spiercellen ontspant. Hij was gefascineerd door het idee dat een gas belangrijke cellulaire functies kon reguleren en speculeerde dat endogene factoren zoals hormonen ook via stikstofmonoxide zouden kunnen werken. Er was echter destijds geen experimenteel bewijs om dit idee te ondersteunen.
Louis J. Ignarro , farmacoloog in Los Angeles, nam deel aan de zoektocht naar de chemische eigenschappen van EDRF. Hij voerde een briljante reeks analyses uit en concludeerde in 1986, samen met en onafhankelijk van Robert Furchgott, dat EDRF identiek was aan NO. Het probleem werd opgelost en Furchgotts endotheelfactor werd geïdentificeerd.
Toen Furchgott en Ignarro hun conclusies presenteerden op een conferentie in juli 1986, leidde dit tot een stortvloed aan onderzoeksactiviteiten in vele laboratoria over de hele wereld. Dit was de eerste ontdekking dat een gas als signaalmolecuul in het organisme kan fungeren.
Achtergrond
Stikstofoxide beschermt het hart, stimuleert de hersenen, doodt bacteriën, etc.
Het was een sensatie dat deze eenvoudige, veelvoorkomende luchtverontreinigende stof, die ontstaat bij de verbranding van stikstof, bijvoorbeeld in uitlaatgassen van auto's, belangrijke functies in het organisme kon vervullen. Dit was vooral verrassend, omdat NO totaal anders is dan alle andere bekende signaalmoleculen en zo instabiel is dat het binnen 10 seconden wordt omgezet in nitraat en nitriet. Het was bekend dat NO in bacteriën wordt geproduceerd, maar men verwachtte niet dat dit eenvoudige molecuul belangrijk zou zijn bij hogere diersoorten zoals zoogdieren.
Verdere onderzoeksresultaten bevestigden al snel dat NO een signaalmolecuul is van cruciaal belang voor het cardiovasculaire systeem en dat het ook een reeks andere functies vervult. We weten nu dat NO fungeert als signaalmolecuul in het zenuwstelsel, als wapen tegen infecties, als bloeddrukregulator en als poortwachter voor de bloedtoevoer naar verschillende organen. NO is aanwezig in de meeste levende wezens en wordt aangemaakt door veel verschillende celtypen.
– Wanneer NO wordt geproduceerd door de binnenste cellaag van de slagaders, het endotheel, verspreidt het zich snel door de celmembranen naar de onderliggende spiercellen. Hun samentrekking wordt door NO geblokkeerd, wat resulteert in een verwijding van de slagaders. Op deze manier reguleert NO de bloeddruk en de verdeling ervan. Het voorkomt ook de vorming van trombi.
– Wanneer NO in zenuwcellen wordt gevormd, verspreidt het zich snel in alle richtingen en activeert het alle cellen in de omgeving. Dit kan vele functies beïnvloeden, van gedrag tot gastro-intestinale motiliteit.
– Wanneer NO wordt geproduceerd in witte bloedcellen (zoals macrofagen), komen er enorme hoeveelheden vrij die giftig worden voor binnendringende bacteriën en parasieten.
Belang in de geneeskunde van vandaag en morgen
Hart : Bij atherosclerose heeft het endotheel een verminderd vermogen om NO te produceren. NO kan echter worden geproduceerd door behandeling met nitroglycerine. Grote inspanningen op het gebied van medicijnontwikkeling zijn momenteel gericht op het ontwikkelen van krachtigere en selectievere hartmedicijnen op basis van de nieuwe kennis over NO als signaalmolecuul.
Shock : Bacteriële infecties kunnen leiden tot sepsis en circulatoire shock. In deze situatie speelt NO een schadelijke rol. Witte bloedcellen reageren op bacteriële producten door enorme hoeveelheden NO af te geven die de bloedvaten verwijden. De bloeddruk daalt en de patiënt kan bewusteloos raken. In deze situatie kunnen remmers van de NO-synthese nuttig zijn bij intensivecarebehandelingen.
Longen : Intensive care-patiënten kunnen behandeld worden door inhalatie van NO-gas. Dit heeft goede resultaten opgeleverd en zelfs levens gered. NO-gas is bijvoorbeeld gebruikt om een gevaarlijk hoge bloeddruk in de longen van baby's te verlagen. De dosering is echter cruciaal, omdat het gas bij hoge concentraties giftig kan zijn.
Kanker : Witte bloedcellen gebruiken NO niet alleen om infectieuze agentia zoals bacteriën, schimmels en parasieten te doden, maar ook om de gastheer te beschermen tegen tumoren. Wetenschappers testen momenteel of NO gebruikt kan worden om de groei van tumoren te stoppen, aangezien dit gas geprogrammeerde celdood (apoptose) kan induceren.
Impotentie : NO kan een erectie van de penis opwekken door de bloedvaten naar de zwellichamen te verwijden. Deze kennis heeft al geleid tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen tegen impotentie.
Diagnostische analyses : Ontstekingsziekten kunnen worden vastgesteld door de NO-productie van bijvoorbeeld longen en darmen te analyseren. Dit wordt gebruikt voor de diagnose van astma, colitis ulcerosa en andere ziekten.
NO is belangrijk voor het reukvermogen en ons vermogen om verschillende geuren te herkennen. Het kan zelfs belangrijk zijn voor ons geheugen.
Nitroglycerine
Alfred Nobel vond dynamiet uit, een product waarbij de explosiegevoelige nitroglycerine wordt geremd door opname in kiezelgoer, een poreuze bodem rijk aan diatomeeënschelpen. Toen Nobel hartklachten kreeg, schreef zijn arts nitroglycerine voor. Nobel weigerde het te gebruiken, wetende dat het hoofdpijn veroorzaakte en uitsloot dat het pijn op de borst kon verhelpen. In een brief schreef Nobel: Het is ironisch dat mijn arts mij nu voorschrijft om nitroglycerine te gebruiken. Het is al sinds de vorige eeuw bekend dat het explosieve middel nitroglycerine een gunstig effect heeft tegen pijn op de borst. Het zou echter nog 100 jaar duren voordat duidelijk werd dat nitroglycerine werkt door NO-gas vrij te maken.
Referenties
Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 1998
12 oktober 1998
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/press-release/
