Nobelforsamlingen ved Karolinska Institutet har i dag besluttet å tildele
Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 1998 til Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro og Ferid Murad for deres oppdagelser angående "nitrogenoksid som et signalmolekyl i det kardiovaskulære systemet".
Nitrogenoksid (NO) er en gass som overfører signaler i organismen. Signaloverføring av en gass som produseres av én celle, trenger gjennom membraner og regulerer funksjonen til en annen celle, representerer et helt nytt prinsipp for signalering i biologiske systemer. Oppdagerne av NO som signalmolekyl tildeles årets Nobelpris.
Robert F Furchgott , farmakolog i New York, studerte effekten av legemidler på blodårene, men oppnådde ofte motstridende resultater. Det samme medikamentet forårsaket noen ganger en sammentrekning og ved andre anledninger en dilatasjon. Furchgott lurte på om variasjonen kunne avhenge av om overflatecellene (endotelet) inne i blodårene var intakte eller skadet. I 1980 demonstrerte han i et genialt eksperiment at acetylkolin utvidet blodårene bare hvis endotelet var intakt. Han konkluderte med at blodårene utvides fordi endotelcellene produserer et ukjent signalmolekyl som får vaskulære glatte muskelceller til å slappe av. Han kalte dette signalmolekylet EDRF, den endotelavledede avslappende faktoren, og funnene hans førte til en søken etter å identifisere faktoren.
Ferid Murad , MD og farmakolog nå i Houston, analyserte hvordan nitroglyserin og relaterte vasodilaterende forbindelser virker og oppdaget i 1977 at de frigjør nitrogenoksid, som slapper av glatte muskelceller. Han ble fascinert av konseptet om at en gass kunne regulere viktige cellulære funksjoner og spekulerte i at endogene faktorer som hormoner også kunne virke gjennom NO. Imidlertid var det ingen eksperimentelle bevis for å støtte denne ideen på den tiden.
Louis J Ignarro , farmakolog i Los Angeles, deltok i jakten på EDRFs kjemiske natur. Han utførte en strålende serie analyser og konkluderte i 1986, sammen med og uavhengig av Robert Furchgott, at EDRF var identisk med NO. Problemet ble løst og Furchgotts endotelfaktor identifisert.
Da Furchgott og Ignarro presenterte sine konklusjoner på en konferanse i juli 1986, utløste det et skred av forskningsaktiviteter i mange forskjellige laboratorier rundt om i verden. Dette var den første oppdagelsen av at en gass kan fungere som et signalmolekyl i organismen.
Bakgrunn
Nitrogenoksid beskytter hjertet, stimulerer hjernen, dreper bakterier osv.
Det var en følelse at denne enkle, vanlige luftforurensningen, som dannes når nitrogen brenner, for eksempel i bileksos, kunne ha viktige funksjoner i organismen. Det var spesielt overraskende siden NO er totalt forskjellig fra alle andre kjente signalmolekyler og så ustabile at det omdannes til nitrat og nitritt innen 10 sekunder. NO var kjent for å bli produsert i bakterier, men dette enkle molekylet ble ikke forventet å være viktig i høyerestående dyr som pattedyr.
Ytterligere forskningsresultater bekreftet raskt at NO er et signalmolekyl av sentral betydning for det kardiovaskulære systemet, og det ble også funnet å utøve en rekke andre funksjoner. Vi vet i dag at NO fungerer som et signalmolekyl i nervesystemet, som et våpen mot infeksjoner, som en regulator av blodtrykket og som en portvakt for blodstrømmen til ulike organer. NO er tilstede i de fleste levende skapninger og laget av mange forskjellige typer celler.
– Når NO produseres av det innerste cellelaget i arteriene, endotelet, sprer det seg raskt gjennom cellemembranene til de underliggende muskelcellene. Sammentrekningen deres er slått av av NO, noe som resulterer i en utvidelse av arteriene. På denne måten styrer NO blodtrykket og fordelingen av det. Det forhindrer også dannelsen av tromber.
– Når NO dannes i nerveceller, sprer det seg raskt i alle retninger, og aktiverer alle celler i nærheten. Dette kan modulere mange funksjoner, fra atferd til gastrointestinal motilitet.
– Når NO produseres i hvite blodceller (som makrofager), oppnås enorme mengder og blir giftig for invaderende bakterier og parasitter.
Betydning i medisin i dag og i morgen
Hjerte : Ved åreforkalkning har endotelet redusert kapasitet til å produsere NO. NO kan imidlertid gis ved behandling med nitroglyserin. Stor innsats innen medikamentoppdagelse er for tiden rettet mot å generere kraftigere og selektive hjertemedisiner basert på den nye kunnskapen om NO som et signalmolekyl.
Sjokk : Bakterielle infeksjoner kan føre til sepsis og sirkulasjonssjokk. I denne situasjonen spiller NO en skadelig rolle. Hvite blodlegemer reagerer på bakterieprodukter ved å frigjøre enorme mengder NO som utvider blodårene. Blodtrykket synker og pasienten kan bli bevisstløs. I denne situasjonen kan hemmere av NO-syntese være nyttige i intensivbehandling.
Lunger : Intensivpasienter kan behandles ved inhalering av NO-gass. Dette har gitt gode resultater og til og med reddet liv. For eksempel har INGEN gass blitt brukt for å redusere farlig høyt blodtrykk i lungene til spedbarn. Men doseringen er kritisk siden gassen kan være giftig ved høye konsentrasjoner.
Kreft : Hvite blodlegemer bruker NO ikke bare for å drepe smittestoffer som bakterier, sopp og parasitter, men også for å forsvare verten mot svulster. Forskere tester for tiden om NO kan brukes til å stoppe veksten av svulster siden denne gassen kan indusere programmert celledød, apoptose.
Impotens : NO kan sette i gang ereksjon av penis ved å utvide blodårene til de erektile kroppene. Denne kunnskapen har allerede ført til utvikling av nye medisiner mot impotens.
Diagnostiske analyser : Inflammatoriske sykdommer kan avdekkes ved å analysere produksjonen av NO fra f.eks lunger og tarm. Dette brukes til å diagnostisere astma, kolitt og andre sykdommer.
NO er viktig for luktesansen og vår evne til å gjenkjenne ulike dufter. Det kan til og med være viktig for hukommelsen vår.
Nitroglycerin
Alfred Nobel oppfant dynamitt, et produkt der det eksplosjonsutsatte nitroglyserin bremses ved å bli absorbert i kiselgur, en porøs jord rik på skjell av kiselalger. Da Nobel ble sykemeldt av hjertesykdom, skrev legen hans ut nitroglyserin. Nobel nektet å ta det, vel vitende om at det forårsaket hodepine og utelukket at det kunne eliminere brystsmerter. I et brev skrev Nobel: Det er ironisk at jeg nå blir beordret av legen min til å spise nitroglyserin. Det har vært kjent siden forrige århundre at eksplosivet, nitroglyserin, har gunstige effekter mot brystsmerter. Det skulle imidlertid ta 100 år før det ble avklart at nitroglyserin virker ved å frigjøre NO-gass.
Referanser
Nobelprisen i fysiologi eller medisin 1998
12. oktober 1998
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/press-release/
